A química verde e sustentável têm emergido nas pesquisas com intensos esforços no desenvolvimento de solventes inovadores como alternativa aos compostos orgânicos voláteis tóxicos e poluentes na extração de compostos bioativos. Nesse contexto, os Solventes Eutéticos Profundos Naturais (NADES) têm se destacado como uma alternativa promissora e ambientalmente amigável para a extração de compostos fenólicos. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar diferentes NADES quanto à eficiência na extração de compostos fenólicos totais (TPC) em cascas do fruto de Sterculia striata usando sonda ultrassônica. O planejamento fatorial Plackett–Burman (PBD) e da Metodologia de Superfície de Resposta (RSM) com planejamento Box–Behnken (BBD) foi empregada para identificar os fatores significativos e otimizar as condições de extração de fenólicos e de potencial antioxidante, com quantificações realizadas por UV–VIS. As análises de TPC para os diferentes NADES revelaram valores de 1167,44 ± 1,07 mg EAG/100 g para o sistema cloreto de colina:glicose (1:2) e 954,12 ± 4,62 mg EAG/100 g para cloreto de colina:ácido tartárico (1:2). Com base nesses resultados, o NADES composto por cloreto de colina e glicose foi selecionado para as etapas de triagem e otimização. A análise estatística do PBD indicou modelos altamente significativos, com coeficientes de determinação superiores a 95%, refletindo ajuste adequado do modelo. O fator razão amostra/solvente destacou-se como a variável de maior influência sobre o TPC, apresentando forte efeito linear e curvatura acentuada, conforme evidenciado pelas superfícies de resposta que indicam máximos de extração em níveis reduzidos desse fator. Os parâmetros energia e pulso apresentaram efeitos marginais, com valores de p próximos de 0,05, enquanto tempo e amplitude não foram significativos. Assim, amostra/solvente, energia e pulso foram selecionados para a etapa de otimização. A análise de superfície de resposta do BBD confirmou que a razão amostra/solvente é o fator mais influente no TPC, enquanto energia e pulso apresentam efeitos menos expressivos. Em conjunto, os resultados reforçam o potencial dos NADES como solventes sustentáveis, seletivos e altamente eficientes para a extração de compostos fenólicos, além de evidenciar a eficácia da combinação com sonda ultrassônica. Além disso, o uso do PBD e BBD permitiram direcionar o estudo nas condições ótimas com número reduzido de experimentos.