Banca de QUALIFICAÇÃO: MARIA LUÍSA LIMA BARRETO DO NASCIMENTO

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: MARIA LUÍSA LIMA BARRETO DO NASCIMENTO
DATA: 30/08/2023
HORA: 08:30
LOCAL: Sala de aula do NTF
TÍTULO: PERFIL TOXICOGENÉTICO DA ORGANOTELURANA RF07 EM ESTUDOS PRE-CLINICOS PARA CANCER DE MAMA: MECANISMOS MOLECULARES E METABÓLICOS ENVOLVIDOS
PALAVRAS-CHAVES: Organotelurana; Nanotoxicogenética; Citotoxicidade; Ensaios pré-clínicos; Metabólica.
PÁGINAS: 118
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO:

A contínua busca por drogas quimioterápicas estimula a pesquisa por novos compostos químicos que possam vir a ser aplicadas no tratamento oncológico, com um foco especial para as que apresentem ações citotóxicas. A RF07 é um organotelúrio completamente sintético que já foi caracterizado com potencial antimicrobiano, antiparasitário e citotóxico/mutagênico, porém sem estudos aprofundados para seus mecanismos de ação antiproliferativos, se tornando, assim, um alvo para pesquisas na área do câncer. Assim, o presente estudo teve como objetivo geral realizar análises toxicogenéticas e moleculares in vitro da organotelurana RF07 bem como avaliações antitumorais utilizando nanoformulações contendo a molécula. Primeiramente, foi realizado uma revisão sistemática para uma compreensão do potencial citotóxico das organoteluranas. Posteriormente, um screening da citotoxicidade da RF07, avaliação do
seu potencial mutagênico, capacidade de indução de morte celular, interações moleculares (docking molecular), avaliação da expressão de proteínas e genes pró-apoptóticos, estudo de alteração mitocondrial e metabólica in vitro. E finalmente, avaliações antitumorais, bioquímicos, comportamentais, fisiológicas e histológicas em modelo animal de carcinogênese mamária. O levantamento sistemático demonstrou quais organoteluranas possuem potencial citotóxico bem como seus variados mecanismos de indução de morte, com alterações moleculares, danos ao DNA, efeitos mutagênicos, aumento de expressões, indução de estresse oxidativo e lise da membrana mitocondrial como principais tática de ação. A análise in vitro, mostrou seletividade da RF07 pela linhagem tumoral mamária MCF7 com um IC 50 inferior ao da doxorrubicina, apresentou indução de morte por apoptose, baixa indução de necrose, efeitos 2 mutagênicos e uma previsibilidade de interação e inibição molecular com enzimas relacionadas com a progressão tumoral (catepsina B, SCR quinase e Nϝ-κβ). Para um maior aprofundamento dos mecanismos de ação, as linhagens de mama MDA-MB231 e MCF10-A foram utilizadas para se fazer uma comparação dos efeitos induzidos pela RF07em células não tumorais e tumorais. Ambas as linhagens apresentaram uma indução de morte celular majoritariamente por apoptose e um aumento da expressão da BAX e caspase 3. Especificamente, a linhagem MDA- MB231 apresentou maiores expressões proteicas para caspase 9 e MCF10 para a caspase 8, ambos após tempos curtosde exposição, confirmando assim o mecanismo por apoptose, cada linhagem apresentando sua via preferencial.Observou-se um aumento da expressão gênica das caspases 3, 9, BAX e CHEK2 na linhagem de MDA-MB231 em tempos longos, juntamente com a degradação da membrana mitocondrial e uma conversão metabólica, em que a célula troca a sua respiração celular aeróbica pela glicolítica a depender do tempo de exposição. A avaliação in vivo ainda não foi finalizada, entretanto, resultados parciais não apresentaram alterações bioquímicas ou hematológicas, com exceção para um aumento plaquetário, o peso corpóreo e dos rins não apresentaram alterações. O fígado dos animais tratados com a nanoformulação vazia tiveram um aumento hepático, e foi possível observar diferenças nos pesos dos tumores entre os grupos, confirmando a formação do tumor e a diminuição do mesmo para os grupos tratados com as drogas, tendo a RF07 livre e a cisplatina resultados semelhantes. Alterações de mobilidade foram observadas pelo rota-rod nas últimas semanas de tratamento. Em conclusão, a RF07 demonstrou uma potente ação citotóxica nos ensaios in vitro e in vivo, tendo a sua toxicidade ainda pouco compreendida no âmbito fisiológico, sendo necessário mais análises para observação da sua seguridade.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - ANDRÉ SALIM KHAYAT - UFPA
Interno - 3107513 - DALTON DITTZ JUNIOR
Interno - 2128442 - FELIPE CAVALCANTI CARNEIRO DA SILVA
Externo ao Programa - 2950101 - FRANCISCO LEONARDO TORRES LEAL
Interno - 1638239 - PAULO MICHEL PINHEIRO FERREIRA