Banca de DEFESA: MARIA LUÍSA LIMA BARRETO DO NASCIMENTO
Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.DISCENTE: MARIA LUÍSA LIMA BARRETO DO NASCIMENTO
DATA: 23/11/2023
HORA: 14:30
LOCAL: NTF
TÍTULO: PERFIL TOXICOGENÉTICO DA ORGANOTELURANA RF07 EM ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS EM MODELO DE CÂNCER DE MAMA: MECANISMOS MOLECULARES E METABÓLICOS ENVOLVIDOS
PALAVRAS-CHAVES: Organotelurana; Nanotoxicogenética; Citotoxicidade; Ensaios pré-clínicos; Metabólica.
PÁGINAS: 132
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO:
A contínua busca por drogas quimioterápicas estimula a pesquisa por novos compostos químicos que possam vir a ser aplicadas no tratamento oncológico, com um foco especial para as que apresentem ações citotóxicas. A RF07 é um organotelúrio completamente sintético que já foi caracterizado com potencial antimicrobiano, antiparasitário e citotóxico/mutagênico, porém sem estudos aprofundados para seus mecanismos de ação antiproliferativos, se tornando, assim, um alvo para pesquisas na área do câncer. Assim, o presente estudo teve como objetivo geral realizar análises toxicogenéticas e moleculares in vitro da organotelurana RF07 bem como avaliações antitumorais utilizando nanoformulações contendo a molécula. Primeiramente, foi realizado uma revisão sistemática para uma compreensão do potencial citotóxico das organoteluranas. Posteriormente, um screening da citotoxicidade da RF07, avaliação do seu potencial mutagênico, capacidade de indução de morte celular, docking molecular, avaliação da expressão de proteínas e genes pró-apoptóticos, estudo de alteração mitocondrial e metabólica in vitro. E finalmente, avaliações antitumorais, bioquímicos, comportamentais, fisiológicas e histológicas em modelo animal de carcinogênese mamária. O levantamento sistemático demonstrou quais organoteluranas possuem potencial citotóxico bem como seus variados mecanismos de indução de morte, com alterações moleculares, danos ao DNA, efeitos mutagênicos, aumento de expressões, indução de estresse oxidativo e lise da membrana mitocondrial como principais tática de ação. A análise in vitro, mostrou seletividade da RF07 pela linhagem tumoral mamária MCF7 com um IC50 inferior ao da doxorrubicina, apresentou indução de morte por apoptose, baixa indução de necrose, efeitos mutagênicos e uma previsibilidade de interação e inibição molecular com enzimas relacionadas com a progressão tumoral (catepsina B, SCR quinase e Nϝ-κβ). Para um maior aprofundamento dos mecanismos de ação, as linhagens de mama MDA-MB231 e MCF10-A foram utilizadas para se fazer uma comparação dos efeitos induzidos pela RF07 em células não tumorais e tumorais. Ambas as linhagens apresentaram uma indução de morte celular majoritariamente por apoptose e um aumento da expressão da BAX e caspase 3. Especificamente, a linhagem MDA-MB231 apresentou maiores expressões proteicas para caspase 9 e MCF10 para a caspase 8, ambos após tempos curtos de exposição, confirmando assim o mecanismo por apoptose, cada linhagem apresentando sua via preferencial. Observou-se um aumento da expressão gênica das caspases 3, 9, BAX e CHEK2 na linhagem de MDA-MB231 em tempos longos, juntamente com a degradação da membrana mitocondrial e uma conversão metabólica, em que a célula troca a sua respiração celular aeróbica pela glicolítica a depender do tempo de exposição. A avaliação in vivo apresentou alterações bioquímicas e hematológicas, com um aumento plaquetário, queda da hemoglobina e elevação dos marcadores hepáticos nos grupos tratados. O peso corpóreo e dos rins não apresentaram alterações, contudo foi observado um aumento hepático no grupo @Si, além de diferenças nos pesos dos tumores entre os grupos, confirmando a formação do tumor e a diminuição do mesmo para os grupos tratados com as drogas, tendo a RF07 livre e a cisplatina resultados semelhantes. Achados semelhantes aos observados pelas lâminas histológicas, ressaltando uma maior regressão tumoral pela CIS quando comparada a RF07 livre e sem alterações satisfatórias para as nanoformulações. Alterações de mobilidade foram observadas para o grupo RF07 livre pelo rota-rod nas últimas semanas de tratamento. Em conclusão, a RF07 demonstrou uma potente ação citotóxica e antitumoral nos ensaios in vitro e in vivo, tendo a sua toxicidade ainda pouco compreendida no âmbito fisiológico, sendo necessário mais análises para observação da sua seguridade.
MEMBROS DA BANCA:
Interno - 2128442 - FELIPE CAVALCANTI CARNEIRO DA SILVA
Externo à Instituição - FRANCISCO LEONARDO TORRES LEAL - UFPI
Presidente - 1731057 - JOAO MARCELO DE CASTRO E SOUSA
Externo ao Programa - 008.813.564-09 - JOSÉ ROBERTO DE OLIVEIRA FERREIRA - FAP
Interno - 1638239 - PAULO MICHEL PINHEIRO FERREIRA