As lesões hepáticas induzidas por drogas (LHID) constituem a principal causa da retirada de fármacos do mercado, destacando-se entre eles os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), sendo a nimesulida um dos medicamentos que, nos últimos anos, tem sido associado a casos de hepatotoxicidade, o que levou à sua retirada do mercado em diversos países. Diante disso, tem-se observado um crescente número de pesquisas voltadas à compreensão dos mecanismos envolvidos na lesão hepática causada pela nimesulida. Nesse contexto, algumas vias moleculares têm se mostrado promissoras para o desenvolvimento de terapias alternativas voltadas ao manejo das LHID, entre elas a via do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PPAR-γ), que, segundo estudos recentes, apresenta efeito hepatoprotetor em diferentes modelos de lesão hepática. Dessa forma, o objetivo do presente trabalho é investigar o possível envolvimento da via PPAR-γ como mecanismo hepatoprotetor na lesão hepática induzida por nimesulida. O projeto foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA), sob o nº 13/2019. Foram utilizados camundongos Swiss machos (25–30 g), divididos em grupos de 8 animais. Os animais pertencentes aos grupos com lesão receberam 200 mg/kg de nimesulida por via oral (v.o.) durante cinco dias consecutivos. Os grupos tratados receberam o agonista da via PPAR-γ, a rosiglitazona (RSG), em três doses distintas (0,3; 1,0 e 3,0 mg/kg, v.o.), administradas uma hora após a nimesulida. Um dos grupos recebeu ainda o antagonista da via PPAR-γ(T0070907), na dose de 1,5 mg/kg, meia hora antes da rosiglitazona, por via intraperitoneal (i.p.). No quinto dia de indução, os animais foram eutanasiados para a coleta de sangue e fígado, com o objetivo de avaliar a relação peso fígado/peso corporal, além das dosagens bioquímicas no soro de AST, ALT, bilirrubina e albumina) e no tecido hepático, avaliação histopatológica, dosagens de GSH, MDA e NO₃/NO₂, MPO, e citocinas TNF-α, IL-1β. Os resultados demonstraram que a dose de 3,0 mg/kg de rosiglitazona reduziu significativamente a relação peso fígado/peso corporal e os escores histopatológicos de lesão, em comparação com as demais doses, sendo essa a dose utilizada nos experimentos subsequentes. A rosiglitazona também promoveu uma diminuição significativa (P < 0,05) nos níveis de MDA, NO₃/NO₂, MPO, TNF-α e IL-1β, além de preservar a concentração de GSH hepático. Adicionalmente, esse agonista da via PPAR-γ reduziu significativamente os níveis de bilirrubina, AST e ALT, ao mesmo tempo em que preservou os níveis de albumina. No entanto, quando o antagonista T0070907 foi administrado juntamente com a rosiglitazona, observou-se um aumento significativo (P < 0,05) nos níveis de MDA, NO₃/NO₂, MPO, TNF-α, IL-1β, bilirrubina, AST e ALT, além de uma redução dos níveis bioquímicos de albumina e dos níveis endógenos de GSH. Esses achados sugerem que a via PPAR-γ desempenha um papel hepatoprotetor na lesão hepática induzida por nimesulida, e que a modulação dessa via se mostra promissora para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas voltadas ao manejo das Lesões hepáticas induzidas por drogas.