Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: KAMILA BEZERRA FERNANDES DIOCESANO
DATA: 08/08/2025
HORA: 14:00
LOCAL: Auditório do NPPM
TÍTULO: DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE UM MODELO DE PREDIÇÃO DE INDIVIDUOS PORTADORES DE MUTAÇÕES NOS GENES BRCA1 E BRCA2 PARA INDICAÇÃO DE TESTE GENÉTICO PELO SUS
PALAVRAS-CHAVES: BRCA1, BRCA2, câncer de mama, softwares, inteligência artificial
PÁGINAS: 146
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Medicina
RESUMO:

As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 conferem um risco significativamente elevado para o desenvolvimento de câncer de mama e ovário, tornando a identificação de portadores crucial para a implementação de estratégias eficazes de prevenção, vigilância e tratamento personalizado. No entanto, os modelos de predição de risco existentes, majoritariamente desenvolvidos e validados em populações caucasianas, apresentam limitações de aplicabilidade em populações geneticamente diversas, como a brasileira. Nesse cenário, esta tese de doutorado em Biotecnologia abordou este desafio através de uma abordagem multifacetada, com o objetivo geral de desenvolver e validar um modelo de predição de indivíduos portadores de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 baseado em aprendizado de máquina, calibrado para a população brasileira, visando otimizar a indicação de teste genético no Sistema Único de Saúde. A tese foi dividida em capítulos, mencionados a seguir: O primeiro capítulo consistiu em uma revisão sistemática da literatura, que avaliou criticamente o desempenho e as limitações dos principais modelos internacionais de predição de risco (como BOADICEA, Manchester Scoring System, BRCAPRO, Penn II) em diferentes populações. A análise confirmou a variabilidade no desempenho desses modelos fora das populações originais de validação e reforçou a necessidade premente de ferramentas adaptadas à diversidade genética e epidemiológica do Brasil, onde a miscigenação é acentuada. O segundo capítulo rastreou mutações pontuais nos genes BRCA1/2 de 24 mulheres jovens com câncer de mama atendidas pelo sistema público de saúde, no Hospital São Marcos - nordeste brasileiro, por meio de sequenciamento de nova geração em pacientes com suspeita de HBOC, sendo o primeiro teste genético em oncologia realizado no estado do Piauí. Os resultados mostraram que a maioria das pacientes tinham tumores Triplo-negativo (TN) (18 casos) e luminal B (4 casos). Dos 18 casos TN, 3 tinham uma mutação patogênica conhecida em BRCA1, 2 tinham variantes truncadas provavelmente patogênicas; e dos 3 casos Luminal B, um tinha uma mutação patogênica em BRCA1 e dois probandos não relacionados tinham a mesma variante inframe provavelmente patogênica. A frequência geral de mutação foi de 33%, incluindo 26% (5/19) para TN e 60% (3/4) para luminal B. Respondendo diretamente à lacuna identificada, o terceiro capítulo detalhou o desenvolvimento e a validação do Mutacion BRCA Breast Cancer Brazil (MBBCbr), um software inovador para predição de risco de mutações BRCA1/2. Utilizando algoritmos de aprendizado de máquina (Random Forest e XGBoost) e treinado com dados clínicos e patológicos de 134 pacientes brasileiras submetidas a testes genéticos, o MBBCbr demonstrou desempenho superior (AUC-ROC de 0,89) em comparação com os modelos internacionais BOADICEA e Penn II na As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 conferem um risco significativamente elevado para o desenvolvimento de câncer de mama e ovário, tornando a identificação de portadores crucial para a implementação de estratégias eficazes de prevenção, vigilância e tratamento personalizado. No entanto, os modelos de predição de risco existentes, majoritariamente desenvolvidos e validados em populações caucasianas, apresentam limitações de aplicabilidade em populações geneticamente diversas, como a brasileira. Nesse cenário, esta tese de doutorado em Biotecnologia abordou este desafio através de uma abordagem multifacetada, com o objetivo geral de desenvolver e validar um modelo de predição de indivíduos portadores de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 baseado em aprendizado de máquina, calibrado para a população brasileira, visando otimizar a indicação de teste genético no Sistema Único de Saúde. A tese foi dividida em capítulos, mencionados a seguir: O primeiro capítulo consistiu em uma revisão sistemática da literatura, que avaliou criticamente o desempenho e as limitações dos principais modelos internacionais de predição de risco (como BOADICEA, Manchester Scoring System, BRCAPRO, Penn II) em diferentes populações. A análise confirmou a variabilidade no desempenho desses modelos fora das populações originais de validação e reforçou a necessidade premente de ferramentas adaptadas à diversidade genética e epidemiológica do Brasil, onde a miscigenação é acentuada. O segundo capítulo rastreou mutações pontuais nos genes BRCA1/2 de 24 mulheres jovens com câncer de mama atendidas pelo sistema público de saúde, no Hospital São Marcos - nordeste brasileiro, por meio de sequenciamento de nova geração em pacientes com suspeita de HBOC, sendo o primeiro teste genético em oncologia realizado no estado do Piauí. Os resultados mostraram que a maioria das pacientes tinham tumores Triplo-negativo (TN) (18 casos) e luminal B (4 casos). Dos 18 casos TN, 3 tinham uma mutação patogênica conhecida em BRCA1, 2 tinham variantes truncadas provavelmente patogênicas; e dos 3 casos Luminal B, um tinha uma mutação patogênica em BRCA1 e dois probandos não relacionados tinham a mesma variante inframe provavelmente patogênica. A frequência geral de mutação foi de 33%, incluindo 26% (5/19) para TN e 60% (3/4) para luminal B. Respondendo diretamente à lacuna identificada, o terceiro capítulo detalhou o desenvolvimento e a validação do Mutacion BRCA Breast Cancer Brazil (MBBCbr), um software inovador para predição de risco de mutações BRCA1/2. Utilizando algoritmos de aprendizado de máquina (Random Forest e XGBoost) e treinado com dados clínicos e patológicos de 134 pacientes brasileiras submetidas a testes genéticos, o MBBCbr demonstrou desempenho superior (AUC-ROC de 0,89) em comparação com os modelos internacionais BOADICEA e Penn II na coorte estudada. O software foi projetado com potencial aplicação no Sistema Único de Saúde (SUS), visando otimizar a triagem para testes genéticos e melhorar a alocação de recursos. Finalmente, o terceiro capítulo apresentou um estudo pioneiro sobre o sequenciamento genético para pesquisa de mutações BRCA1/2 em 24 mulheres com câncer de mama no estado do Piauí. Este trabalho representou a implementação inicial de testes genéticos em oncologia na região, demonstrando a viabilidade técnica e a importância de expandir o acesso a essas tecnologias em áreas com infraestrutura de saúde em desenvolvimento, além de fornecer dados preliminares sobre o perfil mutacional local. Em conjunto, esta tese realizou uma avaliação abrangente da predição de risco para mutações BRCA1/2, culminando no desenvolvimento de uma ferramenta biotecnológica inovadora e adaptada à realidade brasileira (MBBCbr), e contribuiu para a implementação e conhecimento da oncogenética em uma região carente de tais serviços no Brasil. O trabalho oferece subsídios importantes para a otimização da triagem genética e para a personalização do cuidado oncológico no país.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - 570.***.***-20 - ANDRÉ SALIM KHAYAT - UFPA
Interno - 1638239 - PAULO MICHEL PINHEIRO FERREIRA
Externo ao Programa - 258.***.***-68 - SABAS CARLOS VIEIRA - SESAPI

Cadastrada em: 16/07/2025