O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença metabólica associada a alterações glicêmicas, lipídicas, estresse oxidativo e disfunção endotelial. Nesse contexto, compostos naturais com propriedades antioxidantes têm sido investigados como estratégias complementares no manejo dessas alterações. A isoquercetina, flavonoide glicosilado derivado da quercetina, apresenta atividades biológicas relevantes, porém sua aplicação pode ser limitada pela baixa biodisponibilidade. A complexação com γ-ciclodextrina surge como estratégia para melhorar esse parâmetro. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos metabólicos e vasculares da isoquercetina complexada à γ-ciclodextrina em modelo experimental de diabetes mellitus tipo 2. Para isso, o estudo foi conduzido com 50 ratos Wistar (Rattus norvegicus) machos, distribuídos nos grupos: CN (controle normal), CD (controle diabético), ISO 20 (diabéticos tratados com isoquercetina-γ-ciclodextrina, v.o., 20 mg/kg) e MET (diabéticos tratados com metformina, v.o., 150 mg/kg), tratados por 28 dias. Os animais diabéticos foram induzidos por dieta hiperlipídica (HFD, 35 dias), seguida da administração de estreptozotocina (STZ, 30 mg/kg). Após 72 h da STZ, a indução do diabetes foi confirmada por meio da glicemia capilar de jejum (≥ 250 mg/dL). Ao final do protocolo experimental, após a eutanásia, avaliaram-se o perfil glicêmico e lipídico, marcadores de função hepática e renal, a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) em tecido, além da reatividade vascular ex vivo em anéis de artéria aorta. No grupo ISO 20, analisou-se adicionalmente o efeito dos inibidores farmacológicos L-NAME, 1400W, indometacina e apocinina. De forma complementar, foram realizadas análises de ancoragem molecular da quercetina com as enzimas eNOS e NOX2, utilizando o software AutoDock Vina para avaliação das interações proteína-ligante. Os resultados demonstraram que os tratamentos promoveram redução significativa da glicemia de jejum, sem efeito sobre a hemoglobina glicada, redução significativa dos triglicerídeos, sem alterações no colesterol total, além da redução significativa nas concentrações de ureia e TGO, aumento nas concentrações de albumina, sem efeito sobre TGP. No perfil antioxidante, CD apresentou aumento significativo da atividade da CAT e redução da atividade da SOD em comparação ao CN, nos grupos tratados não foram observadas diferenças significativas na atividade das enzimas em relação ao CD. No sistema vascular, observou-se redução significativa da curva concentração-resposta a Acetilcolina (ACh) em anéis de aorta dos animais diabéticos tratados com isoquercetina-γ-ciclodextrina em comparação aos não tratados. A análise farmacológica com os inibidores no grupo ISO 20 indicou participação da via do óxido nítrico e do estresse oxidativo na resposta vascular, em concordância com as análises de ancoragem molecular, que indicaram interação e possível modulação da quercetina com eNOS e NOX2, apresentando energias de ligação mais favoráveis e interação em sítios alostéricos em comparação aos inibidores. Em conjunto, os dados indicam que a isoquercetina-γ-ciclodextrina apresenta potencial como estratégia promissora para atenuar alterações metabólicas e vasculares associadas ao diabetes mellitus tipo 2.